Após resgatar o irmão mais velho com êxito da Penitenciária Fox River por um assassinato que ele não cometeu, Michael, Lincoln e vários outros condenados se tornam o alvo de uma caçada em todo o país que, em algum momento, os leva ao tropical Panamá.
Oito horas se passaram desde a fuga, Michael, Lincoln, Sucre, C-Note e Abruzzi ainda tenta despistar os policiais.
Mahone tenta enganar os fugitivos, Michael e Lincoln bolam um plano para libertar LJ. Sucre, Abruzzi e C-Note tem seu próprio plano, para se livrar da perseguição. Tweener se infiltra em um grupo de estudantes.
Michael e Lincoln, ferido, tentam enganar Mahone, que está perto de encontrá-los. Sara recebe uma visita surpresa.
Bellick acompanha Michael, Lincoln e Nika na busca pelo dinheiro roubado por Westmoreland durante o sequestro de um avião em 1971.
Michael e Lincoln estão ansiosos para localizar o rancho Double K, onde Westmoreland escondeu seus milhões. Sucre vai para Las Vegas para impedir o casamento de Maricruz com seu primo Hector.
Mahone se interessa pela história de DB Cooper. Na sua busca pelo tesouro de Westmoreland, Michael e Lincoln viajam de casa em casa em Utah. A jornada de Haywire fora da prisão continua.
Michael, Sucre, T-Bag e C-Note reivindicam o tesouro escondido. Lincoln arrisca tudo para pegar LJ. LJ fica desconfiado com a fuga fácil.
Na sua tentativa de ficar com todo o dinheiro, Sucre encontra dificuldades inesperadas. Bellick e seu parceiro não desistiram de encontrar os fugitivos.
Michael faz uma visita à ex-esposa de Mahone e junta os pedaços do passado obscuro do agente. Bellick arma uma cilada para T-Bag e não medirá esforços para descobrir onde está o dinheiro.
Michael e Sara finalmente se reencontram, mas são interrompidos por Mahone, que finalmente os alcança. Lincoln conversa com seu pai. Bellick consegue fazer T-Bag revelar seu segredo. Sucre tenta falar com Maricruz.
Enquanto Lincoln tenta se encontrar com Michael, ele precisar dizer adeus a alguém que ama. Michael tenta conseguir um avião para a fuga. T-Bag consegue sua revanche.
Com Mahone em seu encalço, Michael, Lincoln e seu pai, e Sucre correm para chegar ao avião de fuga. O reencontro de Michael com seu Pai elucidam sua infância problemática.
Bellick sente tudo, menos felicidade, em seu súbito retorno ao presídio Fox River. Enquanto isso, Michael e Lincoln talvez tenham de encarar sua própria volta à prisão.
Michael, Lincoln e Kellerman enfrentam diversos obstáculos enquanto eles tentam capturar e proteger Terrance Steadman. Uma tragédia atinge a família Mahone.
Michael, Lincoln e Kellerman fazem os jornalistas reféns enquanto tentam esquivar-se das autoridades e mandar uma mensagem para Sara, cujo paradeiro é desconhecido.
Quando o restaurante onde estão comendo é assaltado, C-Note salva a vida de uma jovem garçonete.
Michael e Sara recorrem a Henry Pope para conseguir uma informação que irá derrubar a Companhia. Um fugitivo tem de escolher entre sua filha e os seus amigos. T-Bag leva a família Hollander para a casa onde passou a infância.
Michael, Lincoln e Sara finalmente ouvem a prova que pode libertar Lincoln. No entanto, eles precisarão de outro aliado para que a verdade seja esclarecida. T-Bag procura ajuda psicológica. Para garantir a segurança da família, C-Note precisa fazer um último sacrifício.
Michael sofre as consequências, mas finalmente fica cara a cara com a Presidente. Uma aliança atípica se forma entre Bellick e Sucre. T-Bag perde seu dinheiro e C-Note recebe uma oferta caso aceite trair Mahone.
Quando os irmãos se preparam para zarpar ruma à liberdade, Sara é forçada a se sacrificar para garantir a segurança deles. T-Bag deixa um rastro de morte no sul da fronteira. C-Note finalmente recebe a oferta que tanto esperava.
Sara vai a julgamento. Michael está determinado a reaver os cinco milhões de dólares e colocar um ponto final no reinado de terror de T-Bag. Kellerman encara seus demônios. Lincoln e Mahone se enfrentam.
Michael tenta salvar Lincoln e ele próprio da armadilha de Mahone. Uma testemunha surpresa no julgamento de Sara provoca uma reviravolta. Sucre coloca a vida em risco para encontrar Maricruz. T-Bag escolhe o lado errado.